图1. 临床研究分类
02.
观察性研究分类及特点
观察性研究根据有无对照组分为分析性研究和描述性研究。描述性研究常见类型包括患病率研究、生态学研究、病例报告、病例系列分析、个案研究、历史资料分析等。
分析性研究虽然观察了不同组别的结果，但未随机分组，两组间除观察因素不同外，常常有多种因素不一致，研究结果的差异可能受到多种混杂因素的影响，因而观察性研究一般需要应用回归分析校正混杂因素，或者应用倾向性匹配的方法减少混杂因素的影响。即便这样，观察性研究也不能得到因果关系的结论，结论一般表述为相关关系。因而观察性研究往往是探索性的研究，结论侧重于相关而不是因果。
分析性研究不同类型特点：
（1）队列研究：属于分析性研究的一种，其研究顺序顺应时间顺序，且“由因及果”的研究顺序使其论证因果关联的能力强，仅次于干预性研究，所以队列研究的结果更可信，更有逻辑说服力，队列研究的结果一般表述为独立影响因素（慎重表述-独立危险因素或保护因素）。
（2）病例对照研究：属于回顾性研究，是一种“由果到因”的研究方法，即从已经发生的疾病入手，探讨可能导致疾病发生的暴露因素。
（3）横断面研究：观察的疾病和可能影响它的暴露因素是同时存在、观察因素的数据同一时间获得，无法判断前后关系，验证因果关联的能力极弱，仅提供病因线索。常表述为xx与xx相关，不能表述xx是某一疾病的独立影响因素。
03.
RCT研究结果解读
随机对照试验（RCT）是临床试验研究重要类型之一，其结果常被用作评价某种药物或者某种干预措施有效性的金标准，是临床指南中主要推荐的证据。新药研发的3期临床研究或治疗策略研究需要进行RCT研究设计。
RCT研究结果包括主要终点、次要终点、预先指定分析、亚组分析、事后分析等。一个RCT研究只有主要终点能得到因果关系的结论，其他终点都是探索性终点，是“可能的”结果。
（1）主要终点（Primary endpoint）：是临床研究的主要目的，也是试验要回答的问题。也是RCT研究能够得到因果关系结论的唯一结果。一个试验一般只回答1个问题（即一个主要终点）。需要根据研究假设计算样本量，若为优效假设，则试验组比对照组效果好（临床指标或替代指标）；而非劣假设则是试验组与对照组间没有显著差别（替代指标）。
（2）次要终点（Secondary endpoint）：利用临床试验所产生的数据，探索性了解不同干预之间所产生的其他差别；可以解释主要终点的详细临床指标或机制指标；没有足够的检验效果。只能用于产生研究假设，具有严格的分析要求，如果主要终点没有达到优效，不分析次要终点。（安全性信号除外）
（3）预先指定分析（Pre-specified analysis）：在试验设计时即设定的分析，以验证其他科学假设。研究结果只能产生进一步研究的假设，不能直接用于指导临床决策。
（4）亚组分析（Sub-group analysis）：主要目的是探讨干预措施是否存在异质性。检验具有不同基线特征的干预效果是否偏离总体效果。
（5）事后分析（Post hoc analysis）：属于非事先设定分析，充分利用研究数据对数据进行深入挖掘，只用于产生科学假设，不能用于指导临床。
04.
RCT研究-有统计学意义≠有临床意义
临床研究中临床治疗策略及药物有效性的RCT研究难度高、花费巨大，一般临床医生很难进行该类研究。临床研究中更多的RCT研究是科学探索性研究，主要目的是科学探索，不能产生临床治疗策略。如应用RCT研究（每组200人）探讨了ACEI类降压药物的对血糖的影响，结果发现ACEI组和安慰剂组比较，糖化血红蛋白低0.19%，胰岛素抵抗改善，P<0.01，有统计学差异。该研究结果只能说明ACEI类药物具有一定的降糖作用-这一科学意义，但ACEI类药物并不能用于降糖治疗或用于降糖药物研发。根据FDA的要求，一个药物和安慰剂对比糖化血红蛋白减低大于0.4%才能被批准注册为降糖药物。一般在研究设计时要根据这一介质进行样本估算。因而需要注意， 有统计学意义≠有临床意义。对于RCT研究，研究结果具有统计学意义不一定能改变临床结局或临床策略；而这些探索性研究，有统计学意义只是代表有科学价值。 同样，有临床意义≠有社会意义。如许多研究证实药物预防糖尿病有效，但由于花费巨大，这一治疗的社会意义并不大。
05.
RCT研究结局指标设计趋于简化
RCT研究结局指标可以分成4种：硬终点、替代终点、软终点、复合终点。只有硬终点和替代终点的RCT研究能产生临床治疗策略的证据。而主要终点是软终点或含有软终点的复合终点的RCT研究一般是探索性研究。近年来，临床策略研究中终点的设计逐渐趋于由“繁”到“简”（图2）。
图2. 降糖药物CVOTs临床终点设计由“繁”到“简”[1]
参考文献：1.Marx N,et al.Diabetes Care. 2017 Sep;40(9):1144-1151.
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（来源：《国际糖尿病》编辑部）
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